尿路上皮癌（UC）是泌尿生殖系统最常见的恶性肿瘤之一，包括膀胱尿路上皮癌和上尿路尿路上皮癌。据年全球癌症统计数据，男性新发恶性肿瘤病例中，膀胱癌占4.4%，位列第6位[1]。
近年来，免疫检查点抑制剂（ICI）在多种恶性肿瘤治疗中展现出了良好的疗效和安全性，包括尿路上皮癌。目前，美国食品药品监督管理局（FDA）已批准多种ICI用于治疗各部位来源的尿路上皮癌[2]。时值年底，本文带你回顾年尿路上皮癌免疫治疗领域的新进展。
非肌肉浸润性膀胱癌（NMIBC）
中高危NMIBC患者术后卡介苗（BCG）灌注治疗一直是标准治疗方案[3]。但有部分高危患者BCG无应答或是BCG治疗后复发，目前FDA已批准帕博利珠单抗用于不进行膀胱切除术的BCG无应答NMIBC患者[2]。学界也在积极探索免疫治疗高危NMIBC的疗效与安全性。
1.基因疗法试验结果乐观，标志物使治疗更精准
Nadofaragenefiradenovec是一种基因介导的新型膀胱癌治疗药物，基于腺病*载体，含有干扰素α-2b基因，通过使膀胱壁细胞分泌大量抗肿瘤因子干扰素α-2b蛋白发挥抗肿瘤活性。
Nadofaragenefiradenovec的III期临床试验24个月随访数据在年美国泌尿外科协会（AUA）年会上更新[4]。原位癌（CIS）±Ta/T1队列患者自第一次接受治疗后24个月内，19.4%（20/）的患者无高级别复发，55例CIS±Ta/T1患者在治疗后达到完全缓解（CR），36.4%的患者（20例）CR持续达24个月。高级别（HG）Ta/T1队列患者33.3%（16/）的患者无高级别复发，35例患者在治疗后达到CR，16例（45.7%）的患者CR持续达24个月，患者中位无高级别复发生存时间为19.8个月。
Nadofaragenefiradenovec治疗高级别BCG无应答的NMIBC患者的III期试验亚组分析在今年欧洲泌尿外科学会（EAU）年会上公布结果[5]。多因素分析结果显示，无论性别、年龄、基线疾病状态、既往治疗方案，各亚组3个月及15个月的响应无显著差异。
同一学术会上的另一研究[6]则发现Nadofaragenefiradenovec的疗效与高级别、BCG无应答的NMIBC患者抗腺病*抗体应答呈显著正相关，这或许可用来识别应答患者。
2.免疫联合卡介苗耐受良好，疗效有待进一步研究
年AUA会议上的一项研究[7]探讨了免疫治疗联合BCG治疗BCG无应答NMIBC患者的可行性。受试者在BCG诱导治疗期间使用Avelumab的每周剂量密集型给药方案，总体来说，患者耐受度良好，有待进一步研究观察疗效。
肌层浸润性膀胱癌（MIBC）
1.多个ICI挑战MIBC新辅助治疗
膀胱癌根治术和盆腔淋巴结清扫术是MIBC患者治疗的基石[3]，但是术后大约50%的患者在五年内复发[8]。因此，围手术期全身治疗对于改善MIBC预后有着重要意义。
MIBC公认的新辅助治疗方案是以顺铂为基础的化疗方案[3]。在年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上公布的AURA研究[9]是一项多中心、随机、II期试验，旨在探讨avelumab与标准化疗联合治疗非转移性肌层浸润性膀胱癌（NM-MIBC）的效果。研究分为两个队列，队列1为顺铂耐受，队列2为顺铂不耐受，本次ESMO会议上仅报告了顺铂耐受队列结果。AURA研究共纳入顺铂耐受患者56例，结果显示，总体人群的病理完全缓解（pCR）率良好。
NABUCCO研究[10]是一项单臂I期试验，旨在评估纳武利尤单抗（NIVO）和伊匹木单抗（IPI）双免疫联合作为顺铂不耐受局部进展UC患者新辅助治疗的可行性。队列1的结果已于年发表于著名医学杂志Nature，队列2（不同剂量NIVO+IPI新辅助治疗局部晚期UC患者）结果[11]发表于年ESMO大会。结果显示，NIVO+IPI作为III期尿路上皮癌的术前新辅助治疗的最佳剂量可能是NIVO3mg/kg+IPI1mg/kg。
年EAU大会上的一项研究[12]将从前瞻性数据库中收集接受新辅助/诱导铂类药物联合化疗（NAIC）治疗的患者数据，与NABUCCO试验中接受ICI治疗的24名受试者对比。结果显示，术后NAIC和ICI治疗的pCR率分别为22%（n=11）和46%（n=11，p=0.），接受ICI治疗的患者生存期更长。
另一项同样发表于年EAU大会的I期临床试验[13]也展现了免疫治疗应用于MIBC患者术前新辅助治疗的前景。在该研究中，MIBC患者术前接受纳武利尤单抗联合丝裂霉素，总体耐受性良好。
2.免疫治疗在MIBC辅助治疗领域突破性进展
目前，对于符合条件的MIBC患者推荐术后行辅助放化疗[3]，但仍有部分患者无法耐受或不愿将接受化疗。年美国临床肿瘤学会泌尿生殖系统癌症研讨会（ASCO-GU）上公布的CheckMate-研究[14]评估了高危肌层浸润性UC患者根治性术后接受纳武利尤单抗辅助治疗的疗效及安全性。CheckMate-研究是一项随机双盲III期临床研究，共纳入名术前接受/未接受新辅助治疗的患者，研究主要终点是所有随机患者（ITT人群）及肿瘤表达PD-L1≥1%患者的无病生存期（DFS）。结果显示，无论是ITT人群还是PD-L1≥1%人群纳武利尤单抗治疗均展现出了良好的临床获益，且不良反应总体可控。
CheckMate-研究的患者健康相关生活质量（HRQoL）的结果[15]于年EAU大会上公布。研究期间，患者治疗前6个月每4周一次给药前评估HRQoL，之后每6周进行一次评估直至出组。两个治疗组的任何主要HROoL结局均未观察到有临床意义的恶化。
CheckMate-研究可以说是免疫治疗在UC辅助治疗领域的突破性进展。总体而言，纳武利尤单抗在延长高危肌层浸润性UC患者DFS的同时，并未影响到患者的生活质量。
晚期UC的二线免疫治疗进展
1.特瑞普利单抗治疗晚期UC适应症国内获批
基于POLARIS-03研究[16]，特瑞普利单抗已于年4月在国内获批用于含铂化疗失败包括新辅助或辅助化疗12个月内进展的局部晚期或转移性UC的治疗。
POLARIS-03研究是一项单臂多中心研究，旨在评估特瑞普利单抗用于标准一线治疗失败后的晚期UC患者的有效性和安全性。研究共纳入例患者，PD-L1阳性患者仅占31.8%。结果显示，ORR为25.8%，PD-L1阳性患者为41.7%。整体人群中位无进展生存期为2.3个月，中位生存期则为14.4个月；PD-L1阳性患者则分别为3.7个月和35.6个月。该研究证实了特瑞普利单抗在一线化疗失败后的晚期UC患者中的有效性和安全性。
2.帕博利珠单抗二线免疫治疗最新随访数据公布
KEYNOTE-研究是一项评估帕博利珠单抗用于晚期UC患者二线治疗的III期临床试验，在年ASCO大会上报告了其5年随访数据[17]。帕博利珠单抗治疗组与化疗组的中位生存期分别为10.1个月和7.2个月，ORR则分别为21.9%和11%，再次证明了免疫治疗在局部晚期/转移性UC二线治疗中的作用。
可以看到，免疫治疗在UC各线治疗中不断取得进展，进一步增加了UC患者的治疗选择。通过不同基线特征亚组分析，也将精准治疗的理念贯彻于免疫治疗。
（注：文章来源医学界肿瘤频道）