撰文
雪月
#膀胱癌#
晚期膀胱尿路上皮癌是一种极具侵袭性恶性肿瘤，中位生存期约13-16月。PD-1/PD-L1抑制剂已经被批准用于膀胱癌的治疗。但是PD-1/PD-L1阻断免疫疗法在膀胱癌的治疗中效果有限，只有15-25%的膀胱癌患者。这表明膀胱癌存在抵抗治疗的机制。已经有研究发现了抵抗检查点阻断疗法的内在和外在机制。其中包括免疫细胞识别肿瘤细胞的能力降低，肿瘤微环境中免疫抑制因子、细胞外基质的改变等。
HLA-E是一种非经典MHC-I类分子，在造血细胞上低丰度表达，可以与CD94/NKG2A结合。NKG2A通过基于酪氨酸的抑制基序介导对NK和CD8+T细胞的抑制作用。NKG2A受体结合的人源化单克隆抗体monalizumab已经进行了多种临床试验。NKG2A单独或联合PD-1体外阻断，可以激活NK细胞功能。在小鼠肿瘤模型中，联合NKG2A和PD-L1抗体可以促进NK和CD8+T细胞功能激活，抑制肿瘤进展。
近日，来自西奈山伊坎医学院的AmirHorowitz团队在CancerCell上发表题为NKG2AandHLA-Edefineanalternativeimmunecheckpointaxisinbladdercancer的文章。本文发现在膀胱癌中NKG2A+CD8+T细胞具有强大的不依赖于TCR的激活能力，能够作用于HLA-E低表达这些具有免疫逃避特性的肿瘤细胞。
作者首先利用TCGA数据分析了NKG2A表达对肿瘤患者生存的影响，肿瘤类型包括膀胱癌、肾透明细胞癌、黑色素瘤、肺腺癌、肺鳞状细胞癌和卵巢癌。NKG2A的高表达与膀胱癌患者总体存活率较好相关，而在其他队列中未发现相关性。TCGA数据库中膀胱癌队列有名患者，名是肌肉侵袭性，5名是非肌肉侵袭性，30名患者病理学未知。NKG2A对患者生存的影响仅限于肿瘤中CD8A和PD-1高表达的患者。作者对膀胱癌组织中NK和T细胞浸润程度与NKG2A表达进行了分析。基于NKp46表达可以更好的区分NK和T细胞。免疫荧光检测发现NKG2A高表达与T细胞浸润程度正相关，这些结果表明膀胱癌中NKG2A或许有助于肿瘤中CD8+T细胞的功能。作者又用8个新鲜的膀胱癌样本进行了单细胞转录组分析，结果发现在肌肉侵袭性膀胱癌细胞中HLA-AHLA-BHLA-C和HLA-E表达降低，HLA-E的下调与CD8+T细胞中与增殖和细胞*性相关基因高表达相关。
进一步分析作者发现膀胱癌中CD8+T细胞抗原递呈途径受损，而与NK细胞“missing-self“相关活性途径仍然存在。表达NKG2A的CD8+T细胞能够分化且具有独立于TCR的抗肿瘤活性。分析功能发现在膀胱癌中存在一群表达NKG2A的PD-1+TRMCD8+T细胞，它们具有不依赖于TCR的抗肿瘤功能。表达NKG2A的CD8+T细胞的细胞均匀分布在CD8+T细胞克隆库中，并没有特定的TCR类型。CD8+T细胞上CD94和NKG2A的表达是在PD-1表达之后获得，随后CD8+T细胞获得固有免疫细胞样分化特征以及驻留样记忆T细胞的表型特征。CD8+T细胞上的NKG2A高表达会赋予TRM细胞高度增殖的特性亚群，并且该亚群对HLA-I类缺陷肿瘤细胞的反应性增强。而表达HLA-E的膀胱癌肿瘤细胞会抑制NKG2A+CD8+T细胞的功能，阻断NKG2A会恢复这群细胞的功能。膀胱癌表达NKG2A的CD8+T细胞的丰度增加能够增加对PD-L1阻断治疗的反应性。
该文章发现了在膀胱癌中CD8+T细胞中NKG2A+的TCR非依赖激活途径，并为HLAI类表达缺陷的肿瘤中抗肿瘤效应提供了解释。
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