#膀胱癌#是泌尿系统中最常见的恶性肿瘤。虽然近年来免疫治疗，靶向治疗等多种治疗不断涌现，但目前以顺铂为基础的化疗在进展期膀胱癌的治疗中仍有不可撼动的地位。然而，目前膀胱癌患者的化疗有效率仅为50%左右，许多患者在综合治疗后仍会出现肿瘤的迅速进展并最终导致患者死亡。因此，如何提高中、晚期膀胱癌患者的化疗疗效是一个亟待解决的问题。
癌症相关成纤维细胞（CAF）是肿瘤免疫微环境中最丰富的间质细胞，其在介导肿瘤发生发展、治疗抵抗、免疫抑制的过程中发挥着重要的功能。近年来的研究发现CAF还存在不同的细胞亚群，如高表达IL6，LIF等促炎因子的炎性成纤维细胞（iCAF）；高表达ACTA2和分泌细胞外基质的肌成纤维细胞（mCAF）等。因此，进一步揭示膀胱癌微环境中CAF亚群的异质性对深入了解膀胱癌的发生发展和治疗抵抗有重要的临床意义。
年12月1日，中山大学肿瘤防治中心刘卓炜团队在CancerCell上发表题为Interferon-DependentSLC14A1+Cancer-AssociatedFibroblastsPromoteCancerStemnessviaWNT5AinBladderCancer的研究成果，该研究在膀胱癌组织中首次鉴定出一类高表达尿素转运子（SLC14A1）的成纤维细胞新亚群。证实了干扰素信号可以诱导这一亚群的分化，并通过分泌WNT5A活化肿瘤细胞β-catenin蛋白及其下游通路，从而增强肿瘤干性和介导化疗抵抗。
研究人员通过单细胞测序对膀胱癌患者的肿瘤组织和配对癌旁组织中的成纤维细胞进行了无监督聚类。除了常见的iCAF和mCAF外，还发现了一类SLC14A1高表达的成纤维细胞亚群。通过流式细胞术、多色免疫荧光等技术确定了这一亚群在膀胱癌肿瘤组织中的存在，并且发现该亚群的富集与膀胱癌患者的不良预后和化疗抵抗相关。
图1部分实验结果：人膀胱癌组织切片多色免疫荧光染色显示SLC14A1+成纤维细胞。
在此基础上，研究者从膀胱癌患者肿瘤标本中分离SLC14A1+成纤维细胞，通过肿瘤细胞与成纤维细胞的共注射小鼠模型和一系列体外实验进一步证实SLC14A1+的成纤维细胞主要通过分泌WNT5A并作用于肿瘤细胞，从而增强肿瘤干性并介导化疗抵抗。
既往研究表明成纤维细胞亚群的分化往往需要依赖某类细胞因子和转录因子的调控[3]。研究者通过对单细胞测序数据的进一步分析发现SLC14A1+成纤维细胞高表达干扰素响应通路的相关基因。随后通过体、内外实验证实肿瘤cGAS-STING来源的一型干扰素信号可以诱导这一亚群的分化并维持其功能，而STAT1则是调控这一成纤维亚群的关键转录因子。
图2：研究机制示意图
该研究进一步阐明了恶性肿瘤成纤维细胞亚群的多样性及其功能的差异性，论证了干扰素信号在促进免疫活化和介导肿瘤进展的两面性，对于开发靶向成纤维细胞的新型治疗方案有重要临床意义。
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