美国哥伦比亚大学的研究人员已经设计了益生菌，可以在肿瘤内安全地进行免疫治疗。这些包括针对两种已证实的治疗靶标的纳米抗体；PD-L1和CTLA-4。药物通过细菌不断释放，仅需一剂药就可以继续攻击肿瘤，从而促进免疫反应，最终导致肿瘤消退。通用的益生菌平台还可用于同时进行多种免疫疗法，从而能够在肿瘤内释放有效的治疗组合，以治疗更难以治疗的癌症，例如大肠癌，该研究最近发表在《科学转化医学》上。
靶向免疫检查点的抗体有副作用
靶向免疫检查点的抗体PD-L1和CTLA-4彻底改变了癌症免疫疗法，在部分癌症中取得了成功。然而，这些抗体的全身性递送也可能引起实质性的副作用，高百分比的患者报告了不良反应。此外，尽管这些疗法的组合比单一疗法更有效，但它们也会产生严重的毒性，有时会导致药物停药，由生物医学工程助理教授TalDanino领导的团队旨在解决这些挑战。
通过益生菌载体减少副作用
“我们希望设计一种安全的益生菌载体，能够在局部进行免疫检查点疗法，以最大程度地减少副作用。我们还希望通过产生一系列免疫治疗组合来扩大系统的多功能性，包括可以进一步引发抗肿瘤免疫力的细胞因子，但是由于毒性的考虑而难以全身给药。”TalDanino，赫伯特·欧文综合癌症中心和数据科学研究所成员
细菌治疗癌症有先例
细菌癌症治疗并不是一个新主意：在年代，纽约市外科医生WilliamColey证明，将活的链球菌生物体注入癌症患者体内可使肿瘤缩小。尽管他的方法由于在同一时间发现了放射疗法而未广泛使用抗生素，但从未得到广泛采用，但数十年来，医生一直在使用结核病疫苗BCG来治疗膀胱癌。
设计合适的细菌
Danino实验室开创了用于细菌疗法的工程细菌，开发了表征细菌的不同菌株、治疗方法和基因控制回路以有效释放癌症药物的方法。在这项由博士生CandiceGurbatri领导的最新研究中，他们试图设计一种转化治疗平台，该平台在以前的思路上得到了改进。
他们使用计算模型首先扫描了多个参数，以找到最佳的变体，以最大化肿瘤内的药物释放。这导致有益成分整合到广泛使用的益生菌菌株：大肠杆菌Nissle的基因组中，从而产生了一种称为“SLIC”的菌株。这种SLIC益生菌菌株自然能够在体内肿瘤中发现并生长，但是这个基因组整合确保了系统的更高稳定性和更高水平的治疗释放。
Gurbatri说：“我们已经证明，经过改造的细菌在治疗后至少两周会在小鼠体内生长，从而能够在细菌内保持功能并定位，从而防止了微生物影响健康组织。”在小鼠模型中进行的测试进一步证明，与以前的细菌不同，SLIC在单次使用后即可清除肿瘤，从而增加了其增殖潜力。由于该成分已整合到基因组中，因此平台的稳定性大大提高，从而无需多次注射细菌。
试验效果显著
该研究小组使用这种益生菌递送系统在淋巴瘤和大肠癌的小鼠模型中释放了阻断PD-L1和CTLA-4的纳米抗体。众所周知，肿瘤会表达这些检查点来阻止免疫系统（特别是T细胞）正常运行，阻断PD-L1和CTLA-4的目的是消除“刹车”并使T细胞能够攻击癌症。与针对相同靶标的临床相关抗体的直接比较显示，它们的益生菌疗法更有效，可在早期和晚期淋巴瘤小鼠模型中完全消退肿瘤并预防转移形成。
利用该系统的多功能性，研究人员寻求治疗更困难的癌症，例如结直肠癌，这些癌症对传统免疫疗法的反应较差。在这个附加模型中，他们将免疫检查点纳米抗体与细胞因子配对，以进一步刺激免疫系统。单剂量的这种益生菌混合物可导致肿瘤消退，而未观察到副作用。
Gurbatri说：“我们已经证明，三联免疫疗法可以有效减少通常对免疫疗法反应较弱的癌症中的肿瘤生长。我们已经证明，一剂益生菌疗法可以持续进行局部药物释放和清除细菌，对应肿瘤消失这些人群，就会变得尤为重要。在患者需要和需要微创和自我维持疗法的临床环境中，这些成分可能特别有益。”
生物医学工程师与哥伦比亚大学欧文医学中心微生物学和免疫学系的同事，包括助理教授尼古拉斯·阿尔帕亚（NicholasArpaia）密切合作。该小组目前正在对基因改造的癌症小鼠模型中的工程益生菌进行进一步的安全性和毒理学研究。
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