白癜风正规医院 https://wapjbk.39.net/yiyuanzaixian/bjzkbdfyy/bdf/关于膀胱癌
膀胱癌（UBC）是泌尿系统最常见的恶性肿瘤，男性发病率是女性的3-4倍，死亡率也是女性的2倍以上。
90%的膀胱癌为膀胱尿路上皮癌，其他为非尿路上皮肿瘤，如膀胱腺癌（1%-2%），膀胱小细胞癌（1%）等。
膀胱癌分为肌层浸润性膀胱癌(MIBC)和非肌层浸润性膀胱癌(NMIBC)，临床约75％的患者初诊时为NMIBC，高风险（HR）NMIBC定义为原位（CIS）、T1和/或高级别Ta肿瘤。
70%的NMIBC患者5年内进展为复发性疾病，10%-20%的患者进展为晚期肌层浸润性疾病或远处转移性疾病。
膀胱癌基因组特征
FDA批准的临床研究表明，膀胱癌对免疫检查点抑制剂整体客观缓解率（忽略PD-L1表达）为13%-24%，免疫检查点抑制剂治疗已经在多种恶性肿瘤（如UBC）中表现出显著的临床疗效，持久缓解和低毒性。尿路上皮细胞基因组不稳定性与检查点抑制剂治疗反应有关，且基因组和表观基因组改变是UBC发病机制的驱动力。
膀胱癌是具有最高突变负荷的癌症之一。
多种染色质重塑基因，如KDM6A、CREBBP、EP和ARID1A在膀胱癌中高度突变。
染色体重排（如FGFR3-TACC3融合基因）和病毒整合（如HPV16）在UBC中周期性结构变异。
肿瘤体细胞突变产生的新抗原与抗PD-1或抗CTLA-4治疗反应正相关。
膀胱癌靶向治疗现状
多年以来，膀胱癌靶向治疗进展可谓乏善可陈，少有进展。但是这种沉寂被免疫治疗的临床应用打破。年首个免疫治疗药物阿替利珠单抗（Atezolizumab）单药被FDA批准用于膀胱癌的二线治疗，随后又有五种免疫药物相继被获批。除了免疫检查点抑制剂，其他疗法也在兴起：
年4月，膀胱癌迎来了首个靶向药物厄达替尼（Erdafitinib，Balversa）。
年1月，FDA批准帕博利珠单抗（Pembrolizumab）用于治疗特定高风险NMIBC。
随着对肿瘤生物学和致癌驱动因子了解的加深，膀胱癌治疗逐渐有了新进展，且还有更多进展即将来临。与其他疾病一样，筛选更可靠的生物标志物进行精准治疗以及开发免疫检查点抑制剂与其他疗法的联合方案，有待进一步研究。
FDA批准靶向药物
COSMIC数据库膀胱癌主要基因突变
膀胱癌基因靶点研究
DDR基因(CHK1/2、RAD51、BRCA1/2、ATM、ATR、MDC1和FANCF)在膀胱中突变率约34％，提示使用PARP抑制剂进行晚期UBC治疗的可能性。
在约70％的膀胱肿瘤中发现了激酶(RTK)–MAPK和PI3K–MTOR通路。其中包括FGFR3突变(17%)，ERBB2突变(9%)，EGFR扩增(9%)，TSC1/2基因(9%)，AKT基因(10%)和PI3K基因(17%)。
表观遗传修饰因子在膀胱癌中具有很高的突变率(75%-90%)，从而导致基因转录和染色质结构改变。DNA甲基转移酶(DNMT)、组蛋白乙酰转移酶(HAT)、组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)和组蛋白甲基转移酶(HMT)等。
膀胱癌基因特征高突变率导致免疫检查点抑制剂药物达到13%-24%的应答率(不考虑PD-1/L1表达)。
膀胱癌涉及基因1-3期临床试验正在展开。
膀胱癌干细胞（CSC）研究
最常见的CSC通路包括Wnt/β-catenin，Notch，hedgehog和JAK-STAT等途径，这些途径可促进各种癌症的干性特征，在乳腺癌、结肠直肠癌、肺癌、卵巢癌、膀胱癌和头颈癌等肿瘤高表达。
通过抑制YAP1靶向膀胱癌CSC。YAP1具有促进肿瘤细胞增殖、侵袭、迁移和抗凋亡的作用。YAP1有助于建立免疫抑制性肿瘤微环境，并有助于癌细胞促进自体吞噬，可以与许多致癌信号通路（包括MAPK，PI3K/mTOR和Hippo）相互作用。研究表明韦替泊芬可能通过抑制YAP1和STAT3成为靶向CSC特性的理想药物。
KMT1A-GATA3-STAT3信号通路
中国研究人员鉴定了人膀胱癌干细胞一条新的干性维持通路——KMT1A-GATA3-STAT3信号通路。研究机制表明，KMT1A蛋白通过其甲基转移酶活性，直接催化GATA3基因启动子区域（-~-）的组蛋白H3第9位赖氨酸进行三甲基化修饰（H3K9me3），从而阻遏其转录；而GATA3蛋白能够直接与STAT3基因的启动子区域（-~-）结合，并阻遏其转录。因此，组蛋白甲基转移酶KMT1A介导的GATA3基因的转录阻遏，促进了STAT3的表达上调和磷酸化激活，最终实现膀胱癌干细胞的干性维持。
膀胱癌分子分型
年10月19日，美国贝勒医学院、医院、德州大学MD安德森癌症中心、不列颠哥伦比亚癌症研究中心和布罗德研究所等研究机构的研究人员在《cell》发表最新研究，分析种肌肉浸润性膀胱癌样品的综合分子特征。研究人员共鉴定出5种不同的膀胱癌亚型，每种亚型对特定的疗法具有不同的敏感性。这些结果可能导致人们在未来开发出个人化疗法。
膀胱癌ADC药物研究
ADC药物Padcev获FDA加速批准
●年12月19日，FDA加速批准抗体药物偶联物(ADC)Padcev(enfortumabvedotin)用于治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌。一项EV-的II期结果显示，Padcev治疗迅速缩小了大多数患者的肿瘤，客观缓解率为44%，完全缓解率为12%，中位缓解持续时间为7.6个月。●Padcev是一种首创的ADC药物，靶向在膀胱癌中高度表达的一种细胞表面蛋白。该药由靶向连接蛋白-4（Nectin-4）的人IgG1单克隆抗体enfortumab与细胞毒制剂MMAE（monomethylauristatinE，单甲基奥瑞他汀E，一种微管破坏剂）偶联而成。
●晚期膀胱癌ADC与Keytruda联用临床结果优异：ORR达到71%，其中完全缓解率为13%，部分缓解率为58%，22%的患者疾病稳定，疾病控制率达到91%。
ADC药物Vicinium完成III期试验终点
●年8月22日，SesenBio公司宣布，（ADC）vicinium（oportuzumabmonatox）治疗膀胱癌的III期临床研究VISTA（NCT）更新了初步主要终点和次要终点数据，数据进一步支持了vicinium治疗高危、卡介苗（BCG）无应答、NMIBC患者的强大效益风险。vicinium在年被授予孤儿药资格，在年8月被FDA授予快速通道资格，用于治疗对BCG免疫疗法无效的NMIBC。●ADC药物由假单胞菌外毒素A（靶向肿瘤细胞表面上的上皮细胞粘附分子EpCAM）+组融合蛋白（蛋白质细胞毒性）组成。
参考文献
[1]Unwrappingthegenomiccharacteristicsofurothelialbladdercancerandsuccesseswithimmunecheckpointblockadetherapy.
[2]TargetingCancerStemCells:AStrategyforEffectiveEradicationofCancer.
[3]TheKMT1A-GATA3-STAT3CircuitIsaNovelSelf-RenewalSignalingofHumanBladderCancerStemCells.[4]Precisionmedicineforurothelialbladdercancer:updateontumourgenomicsandimmunotherapy.
[5]Comprehensivemolecularcharacterizationofmuscleinvasivebladdercancer.
